Manon Maria Uphoff werd geboren op 20 december 1962 als het negende kind van Petrus Elizius Hendrikus, ‘Piet’, Uphoff en het zesde kind van Antoinette Steenwijk. Toen haar ouders trouwden, vlak na de oorlog, had haar vader uit zijn eerste huwelijk al vijf kinderen en haar moeder (geboren in 1925) twee. De vader (geboren in 1913) kwam zelf ook uit een groot, katholiek gezin. Hij had een opleiding tot priester gevolgd, kreeg later een kantoorbaan, maar was in wezen een kunstenaar: hij schilderde. De moeder van Manon was enig kind, werd vermoedelijk bij geboorte verwisseld, groeide op bij haar mentaal achtergebleven moeder en werd in feite opgevoed door haar grootmoeder. Een vader heeft zij nooit gekend.

Aan het begin van hun huwelijk was het ‘nieuwe’ gezin straatarm. Manons vader werd nadat hij zijn eerste vrouw had verlaten door zijn baas, zijn ex-schoonvader, ontslagen. De vader is zelfs een tijdje gedetineerd geweest wegens ‘creatief boekhouden’, en verwierf daarna maar traag weer een maatschappelijke positie. Toch stichtte hij opnieuw een groot gezin en, zo staat in Koudvuur te lezen, ‘verspilde zijn zaad niet op de rotsen’. Manon werd acht maanden geboren nadat haar broertje Edwin in de straat door een vrachtwagen was overreden. Die gebeurtenis heeft haar jongste jeugd en de opvoeding van haar ouders sterk bepaald. Na Manons geboorte volgden nog een broertje en een zusje. De meeste kinderen, dertien in totaal, groeiden op in een bescheiden bovenwoning in de Damstraat, een winkelstraat in de Utrechtse wijk Lombok. ‘Wie uit een grote familie komt,’ staat er in de roman Gemis, ‘kent de haast tijdens het opscheppen van het eten, het in elkaar verstrikt raken van lichamen en het gevecht om het woord.’

Het gezin Uphoff was chaotisch, arm, en werd gekenmerkt door grote verschillen op alle gebieden. De oudere zonen van de vader waren zakelijk succesvol, terwijl de oudere dochters van de moeder geen enkele opleiding hadden genoten en al snel leefden van de bijstand. De eerste zoon die Manons ouders samen kregen was verstandelijk gehandicapt en manisch depressief. Zijn liefste plek was onder de jassen aan de kapstok. De kinderen ontwikkelden bijna allemaal neuroses en fobieën, leefden, in een ‘glazen universum’. Het was, zo schreef Uphoff later in een brief aan haar uitgever, ‘één groot verrukkuluk samenzijn, vol dreigingen met zelfmoord, nu en dan zelfs pogingen daartoe, uitbarstingen, hartstochtelijke ontboezemingen en verstoord grensbesef. Daar zijn we voor behandeld, maar het helpt niet.’

Manon ging aanvankelijk naar de school met den bijbel in de straat – vooral vanwege de veiligheid, haar broertje was immers bij het oversteken verongelukt – en later naar een katholieke school verderop in de wijk. Al vroeg begon zij te tekenen en schrijven. Voornamelijk gruweltekeningen en gruwelteksten. ‘De wond’ is de titel van haar allereerste verhaal – dat is opgenomen in Schaduwvlammen. Alle verhalen tot vandaag. In 1974 verhuisde het gezin, waarvan de meeste inmiddels niet meer thuis woonden, naar een van de eerste nieuwbouwwijken in Nieuwegein. ‘De modelwijk,’ zo staat in Gemis, ‘waarin wij als eersten onze intrek namen, lag tussen de dorpen R. en S. De dorpelingen haatten ons. [..] Ik kon niet aarden. Ik keek naar het landschap, in de hoop iets te zien wat mijn oog plezier deed. Maar het bestond – op de borden na – uit weinig meer dan plakken drassig gras en waterlinten, vaag en rudimentair als de gesso-ondergronden op mijn vaders schilderlinnen.’

Manon bezocht een aantal jaren de gymnasiumafdeling van het Bonifatius College in Utrecht, maar werd daar na ernstig wangedrag en veelvuldig spijbelen weggestuurd. Vervolgens zat ze een tijdje op het Cals College in Nieuwegein, maar ook daar hield zij het niet vol. In 1978 ging zij niet meer naar school en verhuisde naar Groningen, mede vanwege het feit dat zij ernstig aan anorexia leed. Nadat ze vergeefs had geprobeerd tot de kunstacademie te worden toegelaten, keerde ze terug naar Nieuwegein en maakte haar middelbare school af. Vanaf haar zestiende woonde Manon ‘op kamers’. Ze volgde het eerste jaar van de Hogeschool voor de Kunsten - toen nog: Academie voor Expressie door Woord en Gebaar – maar maakte die opleiding niet af. Daarna volgde ze aan de lerarenopleiding aan de Utrechtse Hogeschool de vakken Nederlands, Engels en Tekenen. In 1987 ging ze aan de Rijks Universiteit Utrecht literatuurwetenschap studeren. In hetzelfde jaar werd haar eerste en enige dochter geboren, Iris.

De eerste jaren na de geboorte van haar dochter, die zij alleen opvoedde, gaf Uphoff les aan het ROC in Utrecht en schreef intensief verhalen. Haar eerste stap in de literatuur was de publicatie van het fameuze verhaal ‘Poep’ (tevens opgenomen in Joost Zwagerman’s anthologie van de beste korte verhalen uit de Nederlandse letteren) in 1994 in het literaire tijdschrift De tweede ronde. Een jaar later, in 1995, verscheen haar debuut, de verhalenbundel Begeerte, bij Uitgeverij Podium. De bundel werd zeer enthousiast onthaald en kwam op de shortlist van de AKO Literatuurprijs. Sinds die tijd wijdt Uphoff al haar tijd aan haar schrijversschap en volgden in gestaag tempo de roman Gemis, de bundels De Fluwelen Machine, Hij Zegt Dat Ik Niet Dansen Kan, de novellen De Vanger en De Bastaard en de verzamelbundel Alle Verhalen. In 1994 werd Uphoff redacteur van het literaire tijdschrift De Revisor en begon zij haar werk te publiceren bij De Bezige Bij. In 2005 publiceerde zij daar de roman Koudvuur en in 2007 een nieuwe, aangevulde editie van haar verzamelde verhalen, Schaduwvlammen, alle verhalen tot vandaag.

Het oeuvre van Uphoff wordt gekenmerkt door een grote beeldende kracht. Haar zinnen zijn scherp, mooi en plastisch. Vaak hebben haar verhalen iets sprookjesachtigs, al blijken het, naarmate de verhalen vorderen, steevast boze sprookjes. Haar allereerste verhaal, ‘De wond’, dat ook is opgenomen in Schaduwvlammen, vormt daarvan al het bewijs. Uphoffs literaire universum is, net als dat van Willem Frederik Hermans, ‘sadistisch’. Betoverend, maar gevaarlijk. Helder en duister tegelijk. De verhalen van Uphoff verschillen daarin niet van de romans, die overwegend autobiografisch zijn geïnspireerd. Ook in het leven van de jonge Mara uit Gemis en Ninon uit Koudvuur is de dreiging immer voelbaar, hoe fraai Uphoff hun bestaan zich ook laat ontrollen. Door de literaire kritiek is het werk van Uphoff altijd hoog geprezen. ‘Wat een hartstocht, gevoeligheid en beschrijvingskunst,’ schreef NRC Handelsblad.

In 2002 gaat de eerste C.C.S.Croneprijs naar Manon Uphoff. Een tweejaarlijkse literaire oeuvreprijs van de stad Utrecht.
Latere winnaars zijn Ronald Giphart (2004) en Arthur Japin (2006).

Manon Uphoff woont vanaf 1992 in Utrecht en reist sinds die tijd regelmatig heen en weer tussen Nederland en voormalig Joegoslavie. De ervaringen van die jaren vormden de inspiratie voor haar meest recente roman De Spelers, die in oktober 2009 bij De Bezige Bij verscheen.